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杜克大學的生物醫學工程師重新配置了一種流行的藥物傳遞技術，以逃避已經停止一些臨床試驗的免疫反應。
聚乙二醇，通常稱為PEG，是從牙膏到化妝品以及藥物的商業產品中常見的聚合物。PEG用作增稠劑，溶劑，柔軟劑和水分載體，但它也可以附著在血液中的活性藥物上，以減緩身體對它們的清除，從而大大延長其效果的持續時間。
然而，PEG在日常人類生活中的普遍存在導致許多人產生針對聚合物的抗體。這導致一些PEG修飾或“聚乙二醇化”的藥物失去其壽命并引起過敏反應，其中一些已經危及生命。
在一篇新論文中，杜克研究人員揭示了一種改變形式的PEG，似乎避免了已經存在于個體中的PEG抗體的識別。新技術還顯示出卓越的功效，當與沒有PEG的藥物一起使用時，糖尿病小鼠的葡萄糖水平控制長達4天，僅治療2型糖尿病僅6小時。
結果于2016年11月28日在線發表在新的自然生物醫學工程雜志上。
“這項工作是一次有趣的旅程，帶來意想不到的曲折，使得研究如此有價值，” 生物醫學工程學教授兼生物醫學工程系主任Ashutosh Chilkoti說。
“我們開始研究如何更有效地制造蛋白質藥物的PEG樣結合物并且偶然發現了PEG抗原性問題，”Chilkoti說。“我們很幸運能找到杜克大學醫學院近在咫尺的專家。這項工作之所以成功，是因為杜克的跨學科研究文化令人難以置信，并且沒有任何界限。“
新的PEG遞送系統最初由Chilkoti和研究生Yizhi（Stacey）Qi開發，以提高生產效率。常規PEG藥物遞送聚合物需要勞動密集型合成和純化，但新聚合物直接從藥物分子上的限定位點生長。新的聚合物看起來很像一個瓶子清潔刷，許多短的乙二醇從主要骨架伸出。
“直接在藥物上生長聚合物在產率方面比傳統方法更簡單，更有效，”齊說，她在8月成功地為她的論文辯護。“效率的提升因蛋白質而異，但我們的產量顯著提高，產生更均勻的結果。”
與此同時，距離幾百碼遠的地方，Bruce Sullenger，Joseph W.和Dorothy W. Beard實驗外科教授以及Duke Translational Research Institute主任面臨著不同的挑戰。在使用PEG延長其有效性的抗凝血劑的后期臨床試驗期間，由于預先存在的PEG抗體，10名患者具有立即的過敏性免疫反應。
臨床試驗立即停止。
Sullenger說：“這些過敏反應阻止了一種非常有前途的方法來控制血液凝固，同時限制出血。” “因為預先存在PEG抗體的人現在存在于人群中，并且此類抗體可引發危及生命的過敏反應，因此制造替代的PEG制劑已成為藥物開發的關鍵。”
Chilkoti聽說了這個問題，并認為他的實驗室的新型瓶刷PEG聚合物可能是一種解決方案。因為每個分子鏈“刷毛”都很短，所以現有的PEG抗體可能無法識別它們。
為了找到答案，Chilkoti和Qi求助于杜克大學醫學院醫學和生物化學教授Michael Hershfield。自1990年臨床試驗和FDA批準第一種聚乙二醇化藥物以來，Hershfield一直參與PEG技術。對這種藥物的免疫反應從未成為問題，因為它的預期接受者是免疫系統缺陷的兒童。
然而，他在21世紀初幫助治療痛風的第二種藥物遇到了障礙。大約40％的患者在最初幾次給藥后產生針對藥物PEG部分的抗體，導致過敏反應和效果喪失。
“Nancy Ganson，我實驗室的科學家，我參與了Chilkoti教授的項目，因為我們發現在臨床試驗中我們的聚乙二醇化痛風藥物可以誘導抗PEG抗體”，Hershfield說。“我們后來在Sullenger博士的聚乙二醇化抗凝劑過敏反應的前三位患者中發現了高水平的預先存在的抗PEG抗體。Chilkoti教授最初替代PEG仍然有一點PEG，所以我們需要看看抗PEG抗體是否能識別它。“
在他們設計合適的PEG替代品的第二次嘗試中，該團隊付出了代價。抗體單獨留下新化合物。
然后，齊將她的新聚合物連接到用于治療2型糖尿病的藥物上，并將其注射到糖尿病小鼠體內，以確定該系統是否仍能正常工作。令她高興的是，幾乎沒有效力損失，將一種藥物的效果擴大了16倍。
隨著這一成功，該團隊接下來計劃用預先存在的PEG抗體測試活體動物的免疫反應。他們還需要確定是否會針對新聚合物產生抗體。
這項工作得到了美國國立衛生研究院（R01-DK092665）的支持。
引用：“刷聚合物/ exendin-4結合物可降低血糖水平長達5天，并消除聚（乙二醇）抗原性。”Yizhi Qi，Antonina Simakova，Nancy J. Ganson，Xinghai Li，Kelli M. Luginbuhl， Imran Ozer，Wenge Liu，Michael S. Hershfield，Krzysztof Matyjaszewski，Ashutosh Chilkoti。自然生物醫學工程。2016年11月28日.DOI：10.1038 / s41551-016-0002 http://www.nature.com/articles/s41551-016-0002
